Аторис (табл. п. плен. о. 30 мг № 30) АО КРКА, д.д., Ново место Словения в аптеках города Новоуральска

Торговое наименование препарата

Аторис®

Международное непатентованное наименование

Аторвастатин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг/60 мг/80 мг содержит:

Действующее вещество:

Аторвастатин кальция 31,08 мг/62,16 мг/82,88 мг (эквивалентно аторвастатину 30,00 мг/60,00 мг/80,00 мг)

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, PH 102, гипролоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, тип А, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат

Оболочка пленочная:

*Опадрай II HP 85F28751 белый

*Опадрай II HP 85F28751 белый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол - 3000, тальк

Описание

Таблетки 30 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской.

Таблетки 60 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Таблетки 80 мг:

Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ

C10AA

Фармакодинамика:

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ключевого фермента превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В) а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46% ХС-ЛПНП - на 41-61% апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС ХС-ЛПНП ХС-ЛПОНП апо-В ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 51-87% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией - у мужчин женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛГ1НП лучше коррелирует с дозой аторвастатина чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный/нефатальный инфаркт миокарда в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT- LLA]).

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 04% за 18 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови [SPARCL]) на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов кроме той куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):

Фармакокинетика:

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 часа.

У женщин максимальная концентрация (Сmах) аторвастатина на 20% выше а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10% меньше чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14% а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень.

Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC) однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак.

Несмотря на то что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC - примерно на 30%) чем после приема в утреннее время снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 025 т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4 поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции).

Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат MDR1 транспортного белка лекарственной мультирезистентности 1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах - примерно на 40% AUC - примерно на 30%) чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток покрытых пленочной оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции получающей аторвастатин была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmах - примерно в 16 раз AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы включая аторвастатин происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 24 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52ITT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

& коэффициент изменения [(i-в)/в] где i - фармакокинетическое значение во время взаимодействия и в - фармакокинетическое значение в норме;

* при значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл-12 л в сутки) отмечали большее увеличение auc (до 15 раз) и/или сmах (до 071 раз);

** образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;

† так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови;

‡ дозы саквинавира и ритонавира применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок которые применяются в клинической практике. следует учитывать что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше чем наблюдаемое в данном исследовании. в связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

& коэффициент изменения [(i-в)/в] где i - фармакокинетическое значение во время взаимодействия и в - фармакокинетическое значение в норме.

Показания:

- Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС ХС-ЛПНП апо-В и ТГ у взрослых подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего ХС ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности инфаркта миокарда инсультов повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

- Дефицит лактазы непереносимость лактозы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

- Одновременное применение с фузидовой кислотой.

- Применение противовирусных средств предназначенных для лечения вирусного гепатита С глекапревира/пибрентасвира.

- Беременность.

- Период грудного вскармливания.

- Женщины детородного возраста не использующие адекватные методы контрацепции.

- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе) за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

С осторожностью:

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек гипотиреоз наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статинов] или фибратов на мышечную ткань заболевания печени в анамнезе и/или применение у пациентов употребляющих алкоголь в значительных количествах возраст старше 70 лет ситуации в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови [например взаимодействия с другими лекарственными средствами]).

Беременность и лактация:

Препарат Аторис® противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторис® противопоказано у женщин детородного возраста не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторис® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от времени приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторис® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии и снижения массы тела у пациентов с ожирением с помощью диеты физических упражнений и адекватной терапии основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата Аторис® варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата Аторис® составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторис® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторис® составляет 10 мг 1 раз в сутки терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от ответа и переносимости. Дозу необходимо подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой терапией. Коррекцию можно проводить с интервалом равным 4 неделям и больше.

Рекомендации по титрованию дозы до 80 мг в сутки основаны на данных полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов и ограниченных данных клинических исследований с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет полученные в ходе открытых исследований. Препарат Аторис® противопоказан для лечения пациентов младше 10 лет. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе "Побочное действие" рекомендаций по дозированию в данной возрастной категории пациентов нет.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу препарата Аторис® необходимо снижать при регулярном контроле активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторис® у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика ").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакокинетика" "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" "Особые указания").

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир) кларитромицином и итраконазолом.

У пациентов принимающих противовирусные средства предназначенные для лечения вирусного гепатита С одновременно с аторвастатином доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Побочные эффекты:

Препарат Аторис® обычно хорошо переносится побочные реакции как правило легкие и преходящие.

Классификация частоты развития побочных эффектов рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто: назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия увеличение массы тела анорексия;

частота неизвестна: сахарный диабет - частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 56 ммоль/л индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2 площади поверхности тела повышенная концентрация ТГ в плазме крови артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения психики:

нечасто: "кошмарные" сновидения бессонница;

частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль;

нечасто: головокружение парестезия гипестезия нарушение вкусового восприятия амнезия;

редко: периферическая нейропатия;

частота неизвестна: потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: возникновение "пелены" перед глазами;

редко: нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: шум в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:

часто: боль в горле носовое кровотечение;

частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

часто: запор метеоризм диспепсия тошнота диарея;

нечасто: рвота боль в животе отрыжка панкреатит дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто: гепатит;

редко: холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: крапивница кожный зуд кожная сыпь алопеция;

редко: ангионевротический отек буллезная сыпь полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: миалгия артралгия боль в конечностях судороги мышц припухлость суставов боль в спине скелетно-мышечные боли;

нечасто: боль в шее мышечная слабость;

редко: миопатия миозит рабдомиолиз разрыв мышцы тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);

очень редко: волчаночноподобный синдром;

частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: вторичная почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто: импотенция;

очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: недомогание астенический синдром боль в груди периферические отеки повышенная утомляемость лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: отклонение от нормы результатов показателей ACT и АЛТ в плазме крови повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови;

нечасто: лейкоцитурия;

частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).

Дети

У детей в возрасте от 10 до 17 лет получавших лечение аторвастатином отмечался профиль нежелательных явлений аналогичный профилю у пациентов получавших плацебо при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями независимо от оценки причинно-следственной связи были инфекции.

В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела).

Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был аналогичен известному профилю аторвастатина у взрослых. База клинических данных по безопасности включает данные 520 детей получавших аторвастатин среди которых 7 пациентов были в возрасте < 6 лет 121 пациент - в возрасте от 6 до 9 лет и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота развития вид и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

Передозировка:

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторис® нет. В случае передозировки при необходимости следует проводить симптоматическое лечение. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать показатель КФК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина фибратов никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например эритромицина кларитромицина противогрибковых средств - производных азола) повышается риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4 одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как циклоспорин телитромицин кларитромицин делавирдин стирипентол кетоконазол вориконазол итраконазол позаконазол некоторые противовирусные препараты применяющиеся в терапии вирусного гепатита С (например элбасвир/разопревир) и ингибиторы протеазы ВИЧ включая ритонавир лопинавир атазанавир индинавир дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например эритромицин дилтиазем верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии.

Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора изофермента CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом "печеночных" транспортных белков органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1.

Аторвастатин также идентифицируется как субстрат MDR1 транспортного белка лекарственной мультирезистентности 1 и белка BCRP которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 52 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 77 раз (см. раздел "Способ применения и дозы"). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции касающиеся скелетно-мышечной системы в том числе рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы в том числе развитие рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз известными как ингибиторы изофермента CYP3A4 сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов которые ингибируют изофермент CYP3A4 его чрезмерное потребление (более 12 л в день) может вызывать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров МЛУ 1 и BCRP которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 52 мг/кг/сут приводило к повышению уровня системного воздействия аторвастатина (увеличение показателя AUC в 87 раза) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1) 1В3 (ОАТР1В3) протеина ассоциированного с МЛУ1 и BCRP а также изофермента CYP3A4 следовательно он повышает уровень системного воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1 ОАТР1В3 МЛУ1 и BCRP следовательно они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1 ОАТР1ВЗ МЛУ1 и BCRP следовательно они повышают уровень системного воздействия аторвастатина. Препарат Аторис® следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавирензом рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае если одновременного применения невозможно избежать следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии содержащей магния гидроксид или алюминия гидроксид снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35% однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона поэтому взаимодействие с другими препаратами метаболизирующимися теми же изоферментами системы цитохрома не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25% однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты получающие дигоксин одновременно с аторвастатином требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивные препараты

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивных препаратов содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептивного препарата для женщин принимающих аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов регулярно получающих терапию варфарином одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 17 секунд в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие затрагивающее антикоагулянтную функцию следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами и регулярно - в период терапии чтобы предотвратить его значительное изменение. Как только показатель протромбинового времени стабилизируется его контроль можно проводить так же как рекомендуется для пациентов получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует проводить по тем же принципам что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

При одновременном применении аторвастатина в до